馬大為院士:讓藥價更親民
來源:健康時報作者:王振雅 石夢竹2025-06-24 11:07

難合成的抗癌藥技術突破了,常用的降壓藥價格降價了,抗流感藥物、抗抑郁藥物的合成路徑更高效了……這是中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員馬大為多年來鉆研基礎研究的成果轉化。

“這是我們這一代中國化學家的任務。”在接受健康時報專訪時馬大為談到,如今我國的化學水平已接近世界頂尖水平,中國創(chuàng)新藥研發(fā)浪潮的到來,只是時間問題。

讓化學反應更高效,或將改寫化學教科書

誰也想不到,小縣城里出了個化學家。

1963年9月,馬大為出生在河南省南陽市社旗縣的一個普通的教師之家。學生時期的馬大為因追星陳景潤、華羅庚而喜歡數(shù)學,每次考試數(shù)學都是滿分的他,卻因高考失利,考入山東大學化學系。

“剛上大學時,一直想轉數(shù)學系,但在當時轉系是完全不可能的。”年輕的馬大為短暫失意后,迅速調整了心態(tài)。他說,“人生不可能一直很順,不管處在什么境遇下,都要適應變化并不懈努力。”

既有天分也十分努力的馬大為,在35歲時,發(fā)現(xiàn)了一類可以提高烏爾曼反應效率的一類氨基酸分子。這一發(fā)現(xiàn)讓制藥行業(yè)興奮不已。

烏爾曼效應是將簡單的鹵代芳烴和其他親核試劑偶聯(lián)在一起,構成一個更加復雜的分子。這是化學和制藥工業(yè)研發(fā)過程中經常使用的重要方法。

德國化學家Fritz Ullmann在1901年發(fā)現(xiàn)烏爾曼反應,是形成芳基-雜原子鍵的最重要的方法之一。經典的烏爾曼反應需要大量銅的催化,溫度要達到150~250攝氏度,這可能會破壞一些脆弱的分子骨架,大大限制了反應的應用范圍。

馬大為發(fā)現(xiàn)的氨基酸分子能作為銅源催化劑的配體,提高烏爾曼反應的效率,大大降低反應所需要的溫度和銅催化劑的用量,成為化學合成實驗室“每天都要用的反應”,使其在有機合成、醫(yī)藥、農產品、染料以及有機導體、半導體等方面有廣泛應用。

美國Scripps研究所教授余金權贊譽,“馬大為發(fā)展的這個反應,已經在工業(yè)上產生了上噸級的應用,具有廣譜性,是要改寫化學教科書的。”

“三位科學家在發(fā)明新催化劑和新反應方面的創(chuàng)造性貢獻,為合成有機分子,特別是藥物分子提供了新途徑。”2018年11月18日,馬大為與馮小明、周其林一起獲得未來科學大獎-物質科學獎。一年后,他當選為中國科學院院士。

如今大部分藥物源自合成的化學分子,通過對其進行生物活性測試,再經過漫長的臨床研究,直到發(fā)現(xiàn)化學分子對某一疾病有效并具有較低的副作用,從而催生出一批創(chuàng)新藥。如何能研制出“環(huán)境友好的合成工藝”“讓化學反應效率更高”?馬大為在制藥的路上不斷探尋。

一粒降壓藥降價,“用到了新的催化劑”

馬大為院士在實驗室與學生們一起做實驗。受訪者供圖

在江西萍鄉(xiāng),70歲的賈寧(化名)每天都要服用降壓藥來控制血壓。他服用的是培哚普利叔丁胺片。服藥十年,藥品價格從原來的35元/盒降到15元/盒。藥品價格降下來背后,一個重要原因是制藥工藝的升級,這就是馬大為數(shù)十年研究的成果。

“你吃的某一款藥,可能就用到了我們的催化劑。”在中國科學院上海有機化學研究所的實驗室里,馬大為課題組通過高通量自動化的方法,研究不同催化劑的反應。

為了突破烏爾曼反應的局限,馬大為深入研究十余年,終于發(fā)現(xiàn)了催化效率更高的草酰二胺分子,這個新催化體系實現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)性的惰性芳基氯代物的偶聯(lián),可以催化更廣譜的反應。

這一實驗室里的發(fā)現(xiàn),不僅成為學術成果得以發(fā)表,也在國內外實現(xiàn)了轉化應用。降壓藥培哚普利叔丁胺片在生產中用的原料藥就得益于這一反應。全球成噸級的培哚普利原料藥,通過優(yōu)化制藥工藝,大大降低了化學成分的成本,讓藥物降價成為可能。這一配體出現(xiàn)后的短短幾年里,已經在工業(yè)上產生了上噸級的應用。

35歲發(fā)現(xiàn)第一代催化劑,“又過了十幾年時間,我們研究出了催化效率更高的第二代配體。”如今,馬大為仍在尋找效率更高的第三代配體的路上,他希望催化劑的“效率再提高一點點”“成本再降低一點點”,這樣才有機會變成更加通用的工業(yè)催化劑。

“如果找到更方便、更高效的合成方法,中國制藥水平還會向前發(fā)展。”馬大為說。

最難合成的抗癌藥,技術被突破了

中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員馬大為。受訪者供圖

除了催化偶聯(lián)反應研究,馬大為更多的時間用于天然產物全合成和藥物化學。

他發(fā)展了以分子內氧化偶聯(lián)為代表的一系列合成策略,完成了六十余個復雜天然產物的合成;在藥物化學方面,他研發(fā)了具有治療神經退行性疾病作用的細胞壞死抑制劑、治療肺癌的新型EGFR抑制劑,都已進入臨床研究階段。

“在科研中95%是失敗的,”這是科研工作者難熬的宿命。但馬大為總能甘之如飴,不斷嘗試。

曲貝替定是一款創(chuàng)新抗癌藥,在國外該藥1盒售價2萬~3萬元。這款藥物由于結構復雜,被稱為世界上最難合成的兩個抗癌藥物分子之一。研發(fā)技術長期壟斷在少數(shù)原研藥企業(yè),價格居高不下。

基于數(shù)十年的化學合成經驗積累,馬大為團隊為抗癌藥找到了一種迄今為止最為簡便的合成路線。

“這一抗癌藥之前全合成需要40多個步驟,我們的新路線僅需要26個步驟,這意味著藥物制備的成本將大大降低。”馬大為告訴記者。

只要不出差,馬大為每天都在辦公室工作10到12個小時,有時出差晚上九、十點鐘回到上海,他也要到辦公室去一趟,心里才覺得踏實。馬大為在與國外科研者交流中感到,“國外科學家不僅有很高的天分,而且非常用功,很多人都是超長時間工作。”

馬大為認為,中國創(chuàng)新藥的發(fā)展,不只是靠生物醫(yī)學,還要讓更多人了解化學的重要性。因此,他經常在各大論壇上介紹小分子藥物創(chuàng)制中的合成化學和合成生物學。

在花甲之年,馬大為仍在科研的道路上求索,仍為中國創(chuàng)新藥的發(fā)展而奔波……

院士洞見

在制藥領域,何時能從“中國制造”轉為“中國創(chuàng)造”?

馬大為:我國具有完整的成熟的化學制藥產業(yè)鏈,從最基礎的原料到更復雜的中間體,甚至是更復雜的藥品,我們都可以制造出來,而且可以造得又好又便宜。這是我們國際競爭力的所在。國內量大面廣的藥物制造業(yè),也為化學的基礎研究提供了用武之地,在實踐中可以讓我們找到真正需要解決的科學問題,把這些問題解決了,也就變成了中國創(chuàng)造。

在創(chuàng)新藥領域,我國如何實現(xiàn)“彎道超車”?

馬大為:在創(chuàng)新藥領域,我們首先是跟蹤性創(chuàng)新。最近幾年,在抗體偶聯(lián)藥物和雙抗藥物領域,我們國內企業(yè)的創(chuàng)新可以說實現(xiàn)了“彎道超車”。我們一些研發(fā)的管線、研發(fā)的創(chuàng)新被世界認可了。中國的原創(chuàng)藥物能快速實現(xiàn)國際化的銷售,給國內生物醫(yī)藥企業(yè)帶來更多的研發(fā)回報。

生物醫(yī)藥投資趨于理性,如何把握未來發(fā)展方向?

馬大為:前幾年,生物醫(yī)藥投融資火熱,被資本看好。如今,投融資相對少,不少人覺得是行業(yè)的寒冬。我認為,這是資本對一個行業(yè)的投資從過熱到逐漸理性的正常過程。有價值的真創(chuàng)新仍然能吸引到好的投資。那些“me-too”扎堆的研發(fā),資本投入少了。這個時期也是生物醫(yī)藥行業(yè)認真思考的好時機,業(yè)內的人要更多地去思考,更好地把握未來生物醫(yī)藥的趨勢和方向,讓行業(yè)更好地良性發(fā)展。

責任編輯: 陳勇洲
校對: 冉燕青
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